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第一篇是由清华大学张强锋课题组与谭旭课题组结合颁发的题为Integrative Analysis of Zika Virus Genome RNA Structure Reveals Critical Determinants of Viral Infectivity 的研究论文。论文对寨卡病毒的RNA基因组在二级布局条理进行了分析阐发和建模,并在此根本上发觉且验证了一个只在风行株系中特同性具有的长程RNA-RNA彼此感化,研究表白该彼此感化可能推进寨卡病毒风行株系的细胞传染功能。论文显示了RNA二级布局对寨卡病毒的主要感化,阐释了调控RNA病毒传染性和毒性的新型分子机制,为相关药物开辟供给了主要的布局根本。 寨卡病毒(Zika virus ,ZIKV)是黄病毒科黄病毒属的RNA病毒,经由斑蚊传布【1】,传染人群可罹患严峻的脑部疾病,包罗重生儿的小头正常和成人的格林巴氏分析症【2,3】。ZIKV的基因组是一条长为一万个核甘酸摆布的正链RNA,此中包罗编码全数11个病毒卵白的编码区以及5’端和3’端的非编码区域,根据其基因序列可分为陈旧非洲株系及风行性亚洲株系(又称美洲株系),此中亚洲株系是形成ZIKV大规模传布的次要病毒株系【4】。然而,比力基因组的阐发成果表白,ZIKV的风行株系和非风行株系的大部门基因组差别并不带来氨基酸的变化,而是发生在非编码区的突变和编码区的同义突变。这些在卵白条理“缄默”的突变有可能在RNA条理形成功能和调控的差别。然而因为手艺的限制,人们对此所知甚少。 黄病毒属的基因组RNA可参与病毒的翻译,复制,包装及入侵宿主等过程,此中RNA布局元素阐扬了主要感化【5】。在本篇研究论文中,研究人员研究者分析操纵了两种新型基于高通量测序手艺的RNA二级布局研究手段,平行解析并比力了亚洲株系和非洲株系的寨卡病毒在哺乳动物细胞内的基因组RNA布局。研究人员起首拔取了ZIKV亚洲型代表病毒株PRVABC59及非洲型代表病毒株MR766传染Huh-7细胞,恒耀平台!并采用小分子润色连系深度测序探测RNA二级布局的icSHAPE(in vivo click selective 2-hydroxyl acylation and profiling experiments)方式检测了RNA核苷酸的柔性布局【6】,同时操纵分子交联并连系深度测序检测RNA分子彼此配对感化的PARIS(Psoralen Analysis of RNA Interactions and Structures)手艺间接描画ZIKV基因组RNA-RNA配对环境【7】(图1)。研究人员对测得的icSHAPE和PARIS数据和已知病毒RNA元件的二级布局进行了完整比力,验证了两种手艺解析病毒RNA布局的无效性。以PARIS数据为根据,对寨卡病毒RNA基因组进行了RNA布局域的划分,并在布局域的根本上,连系icSHAPE数据和RNA布局预测软件,建立了亚洲和非洲株系寨卡病毒全基因组RNA的二级布局模子。 图1. 连系icSHAPE手艺和PARIS手艺解析寨卡病毒中的环节RNA布局元件 连系 PARIS数据和ZIKV各亚型的系统进化阐发,研究人员从中发觉了一个亚洲株系特异的5’端非编码区和病毒包膜卵白编码区之间的长距离RNA-RNA彼此感化。在这个区域,亚洲株系相对于非洲株系有很大的核苷酸差别。这些差别都特异的位于氨基酸暗码子的第三位因此不影响编码卵白,但却构成了亚洲株系中特异RNA彼此感化的根本。研究者对这个RNA-RNA彼此感化进行了突变和回补尝试,验证了其对亚洲株系的主要性,若是粉碎该彼此感化会大幅降低 在神经胶质瘤细胞中的传染性。 因而,本研究不只揭示了RNA二级布局对于病毒传染性调控的复杂性和主要性,并且为病毒的基因组构成和进化,开辟新型基于RNA的抗病毒药物供给了研究根本。 清华大学生命学院张强锋研究员和药学院谭旭研究员为本文的通信作者,CLS项目博士生李盼、生命学院博士生魏逸凡、梅淼和PTN项目博士生唐磊为本文配合第一作者。 动态彩虹朋分线 第二篇是来自浙江大学生命科学研究院张龙课题组颁发的题为FAF1 Regulates Antiviral Immunity by Inhibiting MAVS but Is Antagonized by Phosphorylation upon Viral Infection的研究论文。论文发觉了支架卵白FAF1可构成堆积体并负调控MAVS信号通路。FAF1可与TRIM38合作与MAVS的连系并拮抗MAVS卵白的多聚泛素化及堆积体的构成。病毒传染后,FAF1第556位丝氨酸可被激酶IKKε磷酸化并起始FAF1的溶酶体降解路子,从而释放FAF1对MAVS的抑止感化,激活免疫应对。 病毒RNA传染宿主细胞后可激活RIG-I-MAVS信号通路。病毒RNA起首被胞质感触感染器RIG-I(retinoic acid-inducible gene 1)所识别,将信号转导于定位在线粒体的MAVS(mitochondrial antiviral signaling protein)并激活信号级联收集,促使转录因子NF-κB与IRF3入核并诱导I型干扰素的发生【8,9】。此中,MAVS在核心起到了衔接病毒识别并连系及起始下流抗病毒信号的功能。RIG-I的CARD布局域可与MAVS N端CARD布局域彼此感化,诱发MAVS卵白构成朊卵白样堆积体,激活转录因子NF-κB与IRF3【10】。体外重组尝试证明了MAVS堆积体的构成需要RIG-I及TRIM31催化的MAVS K63位多聚泛素化的构成【11】。然而,MAVS功能的切确调控有赖于更多的研究进行阐明。 在本篇研究论文中,研究人员起首操纵质谱判定到FAF1可与MAVS发生彼此感化。FAF1的UBL布局域对于彼此感化不成或缺。FAF1可构成堆积体,RNA病毒传染后,FAF1的表达抑止了抗病毒因子的表达。随后,研究人员在小鼠体内巨噬细胞中前提敲除性FAF1基因,发觉FAF1的缺失可显著诱导宿主的抗病毒免疫应对并抑止病毒在体内的担任。机制上,FAF1与TRIM31合作性连系MAVS,从而抑止MAVS K63位多聚泛素化的构成并抑止MAVS堆积体的构成。FAF1的缺失则可答复这一过程,因而,FAF1在MAVS信号通路中阐扬负调控感化。 研究人员进一步探究在RNA病毒传染后FAF1卵白表达削减的机制,发觉FAF1是溶酶体降解路子的靶卵白,这一现象依赖于激酶IKKε的表达。质谱成果显示,FAF1第556位丝氨酸(S556)可被IKKε磷酸化且S556在进化中具有很是高的保守性。FAF1 S556的磷酸化促使FAF1 UBL布局域四个赖氨酸位点(K139,K143,K146和K221)发生乙酰化并诱导FAF1的解聚和降解。因而,FAF1 S556的磷酸化对于FAF1的降解及MAVS的激活阐扬了主要感化。 总的来看,本篇研究论文不只系统性的判定到了固有免疫新型分子FAF1在MAVS信号通路中的阐扬的负调控感化,并且揭示了FAF1与MAVS彼此感化调控免疫信号通路的主要机制(图2)。

Post Author: fish88

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